由于美国所有在实验室进行的研究工作都是利用铀235来实现可控链式反应。铀235是一种稀有的同位素，在天然铀中的含量只有0.7。在费米的核反应堆中，就是靠这0.7的铀235实现了核裂变，如果能够从天然铀中进行提纯，去掉较重的铀238，则裂变的几率将大为增强。根据费米的估算，要实现核爆炸，可能需要几公斤到几十公斤纯度90以上的铀235，但是在此之前人类从未获得过哪怕是超微量的纯铀235，要生产出以“公斤”计的这东西来不啻是天方夜谭。
然而还存在另外一条捷径：用高能中子轰击铀238后可以获得同位素铀239，后者的半衰期约为23分钟，随后嬗变成新元素93，镎是一种不稳定的超铀元素，在2到3天内衰变为钚。1940年3月，以西博格博士为首的研究小组在加州大学伯克利分校用60英寸回旋加速器加速的氘核轰击铀238，获得了钚239。对这种物质的分析表明它的临界质量比铀小得多，在同样为球体时大约是后者的15左右，而且纯度只需要10所以可以用在自然界储量较高的铀238来制造新的核裂变材料。
美国卷入第二次世界大战后，终止了关于原子能动力方面的研究，集中人力物力加快制造原子弹的步伐。在最高决策小组会议上，布什建议将当时仍处于分散研究状态的核物理学家和工程师集中到某一地区以提高效率、加强保密工作。他推荐陆军工程兵团统管该地区的建设工作。此后不久，康南特博士又审核了布什的报告，提出了建设生产工厂的问题。当时有6种方法生产裂变物质：用离心法、气体扩散法、液体热扩散法和电磁法来分离铀235。用铀238加石墨或重水反应堆来生产钚239。
1942年6月17日，布什送给罗斯福一份原子弹计划现状的报告，他在报告中指出。制造用于战争的核武器在技术上是可以实现的，并详细说明了生产这种武器的方法，在报告的最后，布什建议“及时把它制造出来以影响当前战争的结局。”罗斯福批准了该报告。次日美国陆军后勤部参谋长斯泰尔少将指定工兵上校马歇尔主管建设一个工程区，来“执行陆军在原子能发展方面的职责”。从这一天开始，“曼哈顿工程”正式启动。当然，此时该工程还不叫这个名字，而是叫“代用材料发展实验室”。直到该年8月，项目负责人之一格罗夫斯上校担心这个名字会引起人们的好奇，建议以马歇尔上校的办公室所在地曼哈顿命名，于是“曼哈顿工程区”就这样诞生了。
经过一系列协商，美国财政部同意提供价值3亿多美元的4.7万吨银币和3.9万吨银锭，条件是在战争结束后6个月之内归还同等数目的白银。这些银币和银锭从西点银库中提出来，在严密的保护下运到美国金属精炼公司铸造为短银条，道奇铜制品公司把这些银条做成导流带、磁铁线圈以及类似的各种部件。最后交给阿利斯查尔默斯公司制造电磁铁。
在工厂投产的最初几个月里。格罗夫斯等人发现了一系列技术问题：磁铁铁芯的银带缠绕得过密，再加上用于冷却的循环油中混进了铁屑，造成了线圈短路；老鼠跑进了真空操作箱；鸟儿、暴风、雷击使罗夫斯不得不加强保卫及废物回收措施，防止怠工者进行破坏，同时规定每4周清理一次a车间，每两周清理一次β车间。
气体扩散工厂的开工时间比电磁分离工厂晚得多。因为s1委员会将其优先度排在了电磁分离厂和钚工厂之后。该工厂的核心是几千个分级过滤设备，每套设备里都有用金属滤膜制成的管子。由于涉及到许多当时最先进的化工技术，所以美国最大的化工公司之一联合碳化物公司被指定为生产滤膜及级联过滤设备的主要承包商。扩散泵则由阿利斯－查尔默斯公司生产。由于需要多种频率的电源，更重要的是担心供电