德雷克针对西班牙的这两次成功袭击，不但严重破坏了西班牙舰队的后勤保障，使其后勤支持能力大大下降，而且也让西班牙人的作战计划被彻底打乱了，他们不得不把对英国人宜战的时间被迫延长了一年。同时，由于补给船上大量的木桶被德雷克付之一炬烧成了灰烬，这件事对西班牙人来说，可谓后患无穷:他们不得不用潮湿的木材来制造木桶，这种潮湿的木材做成的木桶使用不久就变得裂口重重，导致木桶里面的食物**变质，从而引发传染病大肆流行，这又导致海战中舰队伤病员不断增加，海军中怨声载道，严重影响了作战准备行动和士兵们的士气。
德雷克这一系列的火攻猛打，使西班牙人付出了极大的代价，其损失无法估量。所以英国人开玩笑说，德雷克烧毁的不仅仅是西班牙的补给船，而且还烧光了西班牙国王菲利普二世的胡子。在接下来的几个月中，德雷克像旋风一般进行了战略转移，攻下了圣维森特角要塞，在回国的途中还顺手牵羊地抢劫了西班牙国王菲利普二世的私人运宝船，一共11万镑的财富落入了他的口袋中。
不过西班牙毕竟拥有当时世界上最强大的海上力量，他们还是继续加紧战争的准备，紧急地建造大量登陆舰船、平底船和战舰，大规模地招收水手、炮手，训练步兵、骑兵。他们计划从本土上派出强大的舰队，进入英吉利海峡，一举登陆攻克英伦三岛。1588年5月9日，西班牙派出了一支欧洲历史上空前庞大的舰队，启航远征英国。这支舰队共有舰船134艘，船员和水手8000多人，摇桨奴隶2000多人，船上步兵21000多人，由麦迪纳?西多尼公爵任总指挥，史称“无敌舰队”。西班牙战船船身高大，火炮最大射程1800米，最大口径达178毫米的主炮位于船首，较小的火炮安装在船楼上。其战略思想是利用步兵数量上的优势，运用传统战法冲撞敌舰，在强行登舰后进行肉搏，以火枪及弓弩刀矛等兵器杀伤敌军，夺取敌舰。
英国人为了迎战西班牙的“无敌舰队”，作了大量的精心准备。英国皇家海军由霍金斯勋爵指挥，副指挥便是德雷克。当时英国海军一共有130多艘战船，载有作战人员9000多人，全是船员和水手，没有步兵。另外有60艘私人船舰，前锋是由34艘战舰组成的德雷克的私人舰队。
如果从舰船和水手的数量上看，英国仅仅是西班牙海军的三分之一，但是具有丰富作战经验的霍金斯和著名舰炮专家威廉?温特对英国的战舰进行了改进，他们的船体狭长，重心低、目标小，而速度较快、机动性强。英军火炮制式口径为127毫米，虽较西班牙主炮口径为小，但大于其多数副炮。英军火炮最大射程为2200米，比西班牙火炮长400米，射速也快三倍。而且英军火炮位于船的首尾和两舷，总数达2000门，在火力上超过了西班牙舰队。英军的战略思想是充分发挥火炮和机动性上的优势，以火力制胜。
7月31日，“无敌舰队”与英军舰队对阵。西班牙指挥官西多尼将舰队布成半月形阵势，企图凭两翼进攻将英军包围歼灭。但英军并不正面迎战，而是分成两列纵队，利用其船速快的特点绕过“无敌舰队”的前锋，楔入其主力与后卫之间，尽量不靠近西班牙舰队，在运动中以远距离火炮猛击其后卫舰船。这个战术果然奏效，“无敌舰队”的半月形阵势很快就被打乱了。在两个小时的炮战中，西班牙战舰两艘主力舰被击毁。激战中，巨大的西班牙旗舰“圣马丁号”曾想与英国旗舰“方舟号”单独决斗。“圣马丁号”降下中桅帆，接近敌船准备杀上“方舟号”进行肉搏战，但英国旗舰却异常灵敏，总是巧妙的利用其机动性避开西班牙旗舰，远远地对它进行舷侧炮击。在整个战斗中，始终都没有一名西班牙士兵得到他们传统的接舷肉搏战的机会。
8月7日夜晚，“无敌舰队”停泊在加莱海域。夜色昏暗无光，云雾重重海面刮起强劲的东风，西班牙船员都已进入梦乡。英国人巧施妙计，把8艘旧船点燃。