正始二年{公元二四一年}四月，吴帝孙权分兵四路攻魏：卫将军全琮率军数万出淮南，威北将军诸葛恪攻六安，前将军朱然攻樊城，大将军诸葛瑾攻祖中。
五月，吴将全琮入侵芍陂，朱然、孙伦围攻樊城，诸葛瑾、步骘侵掠柤中，司马懿自请出兵往讨。朝臣认为，敌兵远来攻坚，当待其自破，司马懿则说：“边城受敌人侵扰而大臣安坐庙堂，会使疆场骚动不安，众心疑惑，这是社稷的大忧患。”
六月，司马懿统军增援，司马懿知南方暑热低湿，大军不宜持久在此，先派轻骑挑战，朱然不敢动。于是，便休养土卒。检选精锐，招募勇士，发布号令，摆出攻城的架势。
吴军惊惧，连夜撤退。在三州口{荆、豫、扬三州}，为魏军追及，吴军被歼万余人，船舰物资损失甚多。而进攻六安、柤中的吴军亦无功而还。
正始五年{公元二四四年}春，大将军曹爽欲立威名，不听太傅司马懿劝止，力主伐蜀，魏帝从之。结果为蜀前监军、镇北大将军王平所败，魏军被阻于兴势，后方也军粮供应不上，牛马骡驴大量死亡，蜀涪县及费祎援军亦相继到达。
曹爽见不能胜，被迫听从司马懿的劝告，于五月率大军退还。遭蜀军截击，魏军苦战，始得退回，但是兵马却失散了、伤亡甚众。
司马懿假装病重，让两个侍婢扶持自己，要拿衣服，拿不稳，掉在地上，还指着嘴说渴。侍婢献上粥来，他用口去接，汤流满襟。李胜说：“众人以为明公原来的风疾复发，没有想到贵体病成这个样子！”
司马懿故意上气不接下气地说：“年老卧病，死在旦夕。君当屈身守并州，并州接近胡人，应妥善为之戒备。恐怕不能见面了，把儿子师、昭托付给你。”李胜说：“我说的是还忝本州{李胜是荆州人}，不是并州。”
司马懿故意错乱其辞：“君方到并州，努力自爱！”李胜又说：“当忝荆州。”司马懿说：“我年老昏迷，不解君言，今回守本州，盛德壮烈，好建功勋。”接着流涕哽咽。
李胜出来后对曹爽说：“司马公已像尸体一样，卧床不起，只有残余之气，形神已经分离，不值得忧虑了。”以后又说：“太傅不能康复，令人忧伤。”所以曹爽等对宣帝未加戒备。
司马懿表面装病，实际上也在暗中布置，准备消灭曹爽势力。
司马懿自率太尉蒋济等勒兵出迎天子，驻扎在洛水浮桥。派人上奏章给皇帝陈述曹爽之罪。
曹爽扣住奏章，把曹芳留在伊水之南，砍伐树木建成鹿角，征发屯兵数千人以自守。桓范劝曹爽挟持皇帝到许昌去，发文书征调天下兵马勤王。
曹爽果然疑惑，不从其计。反而夜遣侍中许允、尚书陈泰去见司马懿，探听动静。司马懿乘机数说曹爽的过失，让他早来服罪。接着又派曹爽的亲信殿中校尉尹大目去对他说，朝廷只是免他的官职，并以洛水为誓。
曹爽欲信其言，桓范等人从晚上一直劝到第二天黎明。结果，曹爽投刀于地，说：“司马公正当欲夺吾权耳。吾得以侯还第，不失为富家翁。”桓范哭说：“曹子丹佳人，生汝兄弟，犊耳！何图今日坐汝等族灭矣。”
于是，曹爽请免职，随曹芳回京。曹爽兄弟一回府，即被司马懿派兵包围。在曹爽府宅四角修高楼，派人在楼上密切监视着。曹爽拿弹弓到后园中，楼上人就喊：“故大将军东南行！”曹爽愁闷，不知所措。
不久，司马懿以谋反的罪名，杀曹爽及其党羽何晏、丁谧、邓飏、毕轨、李胜、桓范等，并灭三族；但对曹爽门下的二流人物，司马懿特别宽大处理，如鲁芝，辛敞，王沈等人，后来还有人成为晋朝新贵。
同年二月，曹芳任命司马懿为丞相，增繁昌、鄢陵、新汲、父城为其封邑，前后其计八县，食邑二万户，特许奏事不名。司马懿固辞丞相之职不受。十二月，诏命加九锡之礼，朝会不拜，司马懿又固辞九锡。
嘉平二年{公元二五零年}春，曹芳命司马懿在洛阳立庙。司马懿久病，